Visti gli effetti sul COVID-19, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono stati discussi anche per il trattamento di persone affette da Long COVID. Un solo studio ha finora riportato un miglioramento significativo a seguito del trattamento con gli SSRI nei pazienti affetti da Long COVID e che soffrono di depressione a causa del COVID-19. In risposta, un recente studio ha cercato di esaminare ulteriormente gli effetti degli SSRI nei pazienti affetti da Long COVID.
Cosa sono gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e come funzionano?
Gli SSRI sono una classe di farmaci utilizzati principalmente per il trattamento della depressione e dell'ansia. Agiscono aumentando i livelli di serotonina nel cervello.
La serotonina è un neurotrasmettitore ovvero un messaggero chimico dell'organismo che trasmette segnali tra le cellule nervose, che contribuisce alla sensazione di benessere e felicità. Bloccando la ricaptazione della serotonina nei neuroni, gli SSRI aumentano la quantità di serotonina disponibile nel cervello, a favore quindi di un miglior umore e riduzione d›ansia.
È interessante notare che gli SSRI hanno inoltre un effetto antinfiammatorio e possono influenzare il nostro sistema immunitario in tre modi:
Gli SSRI possono innanzitutto modulare il cosiddetto asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) attivando la serotonina e la noradrenalina (un altro importante neurotrasmettitore). L'asse HPA è coinvolto nel rilascio di glucocorticoidi, che influenzano praticamente tutte le cellule immunitarie.
Gli SSRI possono poi interagire con la via metabolica della chinurenina, che porta alla produzione di un'importante molecola energetica, la nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+). La via della chinurenina è iperattivata in molte malattie, tra cui il Long COVID, e può influenzare le risposte immunitarie.
In, oltre all'effetto sui livelli di serotonina, alcuni SSRI hanno ulteriori proprietà, attraverso cui possono ridurre la replicazione e la riattivazione virale.
Meccanismo d'azione degli SSRI (Lattimore et al.)
Uno studio olandese ha esaminato gli SSRI in 95 pazienti con Long COVID.
I pazienti interessati al trattamento con un SSRI sono stati inclusi in questo studio. I loro medici di base sono stati informati via e-mail sulla natura sperimentale del trattamento, sul possibile effetto degli SSRI nei pazienti con Long COVID, sugli SSR da utilizzare preferibilmente (ad esempio, fluvoxamina, citalopram, escitalopram e fluoxetina), sui dosaggi e possibili effetti collaterali. Ai pazienti è stato consigliato di iniziare con una dose bassa e di aumentarla gradualmente in base alla risposta del proprio organismo e agli effetti collaterali.
Lo studio ha incluso 95 pazienti olandesi infetti da SARS-CoV-2 che avevano sviluppato i sintomi del Long COVID ed erano stati trattati con SSRI. L'età media dei pazienti era di 43 anni e le donne erano quasi sei volte più numerose degli uomini. Tutti i pazienti hanno compilato un questionario prima di iniziare il trattamento con SSRI, per raccogliere informazioni sui sintomi di Long COVID, sulla storia medica e sull'assunzione di farmaci. Circa un mese dopo l'inizio del trattamento con SSRI, i pazienti hanno compilato un altro questionario per riferire sull'SSRI utilizzato, sulla risposta alla terapia, sul miglioramento dei sintomi e sugli effetti collaterali.
Prima di iniziare il trattamento con SSRI, i pazienti soffrivano di Long COVID da 15 mesi in media, e la maggior parte di loro soffriva di sintomi gravi. Tutti i pazienti hanno riferito tra i sintomi nebbia cerebrale, affaticamento e malessere post-sforzo (PEM). Quasi tutti i pazienti soffrivano anche di sovra stimolazione, mal di testa e palpitazioni, debolezza muscolare, dolore muscolare e crampi.
Gli SSRI hanno alleviato i sintomi del Long COVID in molti pazienti.
Quasi due terzi dei pazienti hanno riferito una diminuzione dei sintomi dopo il trattamento con SSRI; di questi, il 26,9% dei pazienti, descrive un miglioramento discreto, buono nel 29,0% dei casi e un forte miglioramento per il 7,5% dei pazienti (Figura). Nello specifico, il 31,1% ha riferito un miglioramento del sonno e il 72,0% una diminuzione del PEM. In quattro pazienti i sintomi gastrici sono diminuiti, in un paziente i sintomi febbrili sono scomparsi e ancora in un paziente la capacità di masticare è migliorata.
Tutti i 14 pazienti con sintomi dissociativi, questi ultimi sono scomparsi. Sorprendentemente, nei 24 pazienti trattati con SSRI i risultati positivi si sono mantenuti per più di sei mesi.
Una ulteriore evidenza statistica ha riguardato l’effetto positivo del trattamento con SSRI sui sintomi di Long COVID. In particolare, la nebbia cerebrale e il sovraccarico sensoriale sono diminuiti maggiormente, rispettivamente di 3,8 e 3,6 punti su una scala da 0 a 10. Il dolore muscolare è diminuito di 2,1 punti e la debolezza muscolare di 1,9 punti su una scala da 0 a 10. Alcuni pazienti hanno anche riferito una netta diminuzione del dolore, altri una diminuzione del PEM e un miglioramento dell'acufene. Nei pazienti affetti da fibromialgia si è osservato poco o nessun miglioramento dopo l'assunzione di un SSRI.
Dopo l'infezione da SARS-CoV2, i pazienti affetti da Long COVID hanno manifestato un significativo deterioramento delle condizioni, con un calo del punteggio medio da 94,2 a 23,5 secondo la Bell Functionality Scale.
Dopo il trattamento con SSRI, il punteggio medio è salito a 47,2, i pazienti erano quindi in grado di prendersi cura di sé stessi, di fare la spesa e di camminare e che erano parzialmente in grado di tornare al lavoro. Dei 36 pazienti trattati con SSRI per due mesi o meno, in quasi la metà di loro la riduzione deisintomi è perdurata dopo il periodo di misurazione.
Nove pazienti non hanno risposto al trattamento con SSRI. Questi pazienti manifestavano sintomi peggiori al basale e descrivevano una malattia più grave rispetto ai pazienti che rispondevano agli SSRI. Tre di loro sono stati ricoverati per polmonite grave, embolia polmonare e trombosi.
La maggior parte dei pazienti ha manifestato inizialmente effetti collaterali, che sono poi generalmente diminuiti o scomparsi nel giro di poche settimane. Circa un terzo dei pazienti ha risentito di effetti collaterali gravi, il 55% ha riportato casi lievi e il 14% non ne ha avuti. Va notato che tre quarti dei pazienti hanno manifestato effetti collaterali nelle prime settimane di trattamento, prima che gli SSRI facessero effetto.
Risultati di un questionario sugli esiti del trattamento di 93 pazienti con long COVID trattati con SSRI. La maggior parte dei pazienti ha riferito miglioramenti almeno moderati.
Possibili meccanismi d'azione degli SSRI nel Long COVID
Secondo gli autori dello studio, il miglioramento dei sintomi del Long COVID si verificherebbe secondo diversi potenziali meccanismi d'azione:
- Disregolazione del sistema del triptofano: il sistema del triptofano scompone l'aminoacido essenziale triptofano, importante per la produzione di serotonina. Questo sistema è iperattivato nell Long COVID, i con conseguente significativa carenza di triptofano nel sangue, associata a sua volta a un deterioramento cognitivo e a un danno neuronale. Gli SSRI possono contrastare la carenza di triptofano rendendo disponibile una maggiore quantità di serotonina nei neuroni, con eventuale miglioramento dei sintomi del COVID. Tra i possibili trattamenti che agiscono sul sistema del triptofano vi sono integratori come il resveratrolo e la nicotina. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per confermarne i benefici.
- Asse HPA perturbato: l'asse HPA, responsabile della regolazione degli ormoni dello stress, può essere perturbato nei pazienti affetti da Long COVID. Questa alterazione comporta una riduzione dei livelli di cortisolo (l'ormone dello stress, una molecola che agisce su quasi tutti gli organi e i tessuti del corpo). Gli SSRI possono agire sull'asse HPA e potenzialmente ripristinarne la funzione, migliorando così i sintomi del Long COVID.
- Disturbi del tronco encefalico: il tronco encefalico è una parte del nostro cervello che regola funzioni vitali come la temperatura corporea, il sonno, la frequenza cardiaca, la respirazione, la digestione e l'attività sensoriale. Il tronco encefalico si basa su neurotrasmettitori come la serotonina, la noradrenalina e la dopamina. Il virus della SARS-CoV-2 può entrare nelle cellule staminali del cervello attraverso speciali proteine (recettori). Sebbene gli SSRI in genere peggiorino la qualità del sonno, molti pazienti del presente studio hanno riportato invece un miglioramento. Ciò è probabilmente dovuto all'effetto degli SSRI sul tronco cerebrale e all'aumento della produzione di melatonina (un ormone che svolge un ruolo importante nel sonno). Altri cambiamenti, come la riduzione delle palpitazioni, della mancanza di respiro e del mal di stomaco, suggeriscono che gli SSRI possono contribuire al ripristino dei sistemi neurotrasmettitoriali disturbati nel tronco encefalico.
- Disturbi dell'equilibrio del sistema nervoso autonomo: i disturbi del sistema nervoso autonomo (disautonomia), in particolare la sindrome da tachicardia ortostatica posturale o POTS (aumento delle palpitazioni quando si sta in piedi), sono un sintomo comune di Long COVID. Questa condizione è caratterizzata da palpitazioni/battito cardiaco, vertigini e stanchezza, come se si trovassero nella cosiddetta risposta "combatti o fuggi". Questa risposta normalmente comporta il rilascio di cortisolo e glucosio in eccesso per preparare i muscoli all'azione. Tuttavia, nei pazienti affetti da Long COVID, i livelli di cortisolo sono circa la metà del normale, il glucosio non può essere rilasciato nei muscoli, con conseguente debolezza muscolare. Gli SSRI sono spesso utilizzati per alleviare la POTS e le palpitazioni.
- Sintomi del SNC: i pazienti con sintomi cognitivi come la nebbia cerebrale e il sovraccarico sensoriale rispondono bene al trattamento con SSRI. Gli SSRI possono migliorare la cooperazione tra le regioni cerebrali sensoriali e ridurre il sovraccarico sensoriale. Molti pazienti affetti da Long COVID soffrono anche di amnesia. Gli SSRI possono stimolare la produzione di serotonina nell'ippocampo, il centro di controllo della memoria del cervello.
- Agonisti del recettore sigma1: alcuni tipi di SSRI, chiamati anche agonisti del recettore sigma1, hanno mostrato effetti antinfiammatori nel COVID-19, riducendo l'espressione di citochine pro-infiammatorie (interleuchine) nel cervello. Il recettore sigma1 è importante per ridurre la replicazione virale e prevenire la riattivazione di virus erpetici come il virus di Epstein-Barr (EBV).
- L'impatto positivo degli SSRI sul sistema circolatorio: molti pazienti con Long COVID sviluppano microcoaguli, cioè piccoli coaguli nel sangue che impediscono il flusso di ossigeno e nutrienti. Le piastrine sono frammenti del nostro sangue che formano coaguli e diventano meno funzionali in caso di carenza di serotonina. Inibendo la ricaptazione della serotonina, gli SSRI prolungano quindi il tempo di coagulazione e possono aiutare a sciogliere i microcoaguli. Gli SSRI hanno dunque anche un effetto antinfiammatorio sulle cellule endoteliali che rivestono tutti i vasi sanguigni, con effetti cardioprotettivi.
Il numero significativo di queste diverse considerazioni meccanicistiche dimostra il potenziale degli SSRI nel trattamento del COVID, ma anche la scarsa conoscenza sui loro effetti. Gli SSRI sono farmaci potenti che possono avere effetti collaterali significativi. Il loro uso deve essere valutato accuratamente da un medico per ogni persona, in base alla sua storia clinica e ai sintomi attuali.
Non esitate a condividere le vostre esperienze con la nostra comunità nel Forum Altea se avete già usato gli SSRI per trattare il Long COVID.
