Nella serie di blog sulla fisiopatologia, affrontiamo le nuove scoperte relative ai meccanismi dell'organismo che subiscono un cambiamento durante il Long COVID. Finora abbiamo approfondito il sistema immunitario, i biomarcatori, il microbioma e a una proposta per caratterizzare diversi sottofenotipi della malattia.
In un'intervista con il dottor Carlo-Cervia Hasler, abbiamo inoltre discusso quale potrebbe essere l'impatto delle nuove scoperte pato-meccaniche, come l'identificazione di nuovi biomarcatori.
In un recente studio, i ricercatori hanno valutato le differenze nel sistema immunitario di un particolare sottogruppo di pazienti colpito dal Long COVID: pazienti con diagnosi confermata di encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS).
Popolazione in studio; rosso = partecipanti maschi, blu = partecipanti femmine.
Popolazione in studio
Lo studio comprendeva 2 coorti. La prima coorte comprendeva 33 controlli sani, 57 pazienti affetti da Long COVID con ME/CFS e 41 persone completamente guarite dalla ME/CFS. La seconda coorte di convalida comprendeva 34 pazienti affetti da ME/CFS e 34 pazienti guariti. I partecipanti alla coorte 1 non erano stati vaccinati al momento dell'acquisizione del campione, mentre circa due terzi dei partecipanti alla coorte 2 lo erano. Tuttavia, la maggior parte di loro è stata infettata dal virus SARS-CoV-2 prima della vaccinazione.
Inoltre, l’infezione confermata da SARS-CoV-2 in tutti i partecipanti della prima coorte corrispondeva alla variante originale del virus nel 2020, mentre i partecipanti della seconda coorte erano stati infettati principalmente con le varianti delta o omicron del virus.
La ME/CFS è stata confermata utilizzando i questionari sintomatologici De Paul che valutano la frequenza e la gravità dei sintomi. I pazienti eleggibili per il gruppo Long COVID con ME/CFS dovevano registrare negli ultimi 6 mesi una elevata frequenza di sintomi almeno moderati in 6 categorie di sintomi (affaticamento, malessere post-escertorio, difficoltà di sonno, dolore, manifestazioni neurologiche/cognitive e altro).
In entrambe le coorti, i gruppi di persone guarite e di pazienti Long COVID erano appaiati per età e sesso, con circa il 70% dei partecipanti in ciascun gruppo di sesso femminile. Nella maggior parte dei partecipanti l'infezione acuta da COVID-19 ha avuto un decorso lieve e circa tre quarti dei pazienti avevano meno di 57 anni.
Principali risultati immunologici
Sono stati analizzati i campioni di sangue di pazienti affetti da Long COVID con ME/CFS e di persone completamente guarite 12 mesi dopo la conferma dell'infezione da SARS-CoV-2. Sono state osservate differenze significative tra le due categorie nell'espressione di proteine legate alla disregolazione immunologica, all'infiammazione cronica e all'eritropoiesi
Rispetto ai partecipanti guariti, i ricercatori hanno osservato nei pazienti con Long COVID e ME/CFS una riduzione dei linfociti (globuli bianchi responsabili della risposta del sistema immunitario adattativo) ma un aumento dei neutrofili (globuli bianchi cruciali nella risposta del sistema immunitario innato alle infezioni) e dei monociti (globuli bianchi che fanno parte del sistema immunitario innato, che si differenziano in macrofagi e cellule dendritiche e aiutano a digerire gli agenti patogeni), nonché delle cellule eritroidi CD71+ (CEC; globuli rossi immaturi).
Questi cambiamenti nella composizione delle cellule del sangue suggeriscono dunque che lo sviluppo delle cellule staminali in diversi tipi di cellule del sangue (emopoiesi) è compromesso nei pazienti affetti da Long COVID con ME/CFS.
Un'emopoiesi disregolata potrebbe essere il risultato di un'alterata risposta antivirale e di una risposta accentuata del sistema immunitario innato. In supporto a questa ipotesi, nelle coorti Long COVID si erano osservati livelli elevati di citochine, chemochine, diverse interleuchine, del fattore di necrosi tumorale a (TNF-a), della proteina chemoattrattante dei monociti-1 (MCP-1) e della proteina C-reattiva (CRP), nonché della galactina-9 (Gal-9; una proteina che aiuta a regolare l'infiammazione, supporta la segnalazione delle cellule immunitarie e può indurre la morte cellulare (apoptosi))
In linea con la disregolazione immunitaria osservata, i livelli della citochina transforming growth factor b1 (TGF-b1; una proteina che controlla la crescita, la proliferazione, la differenziazione e l'apoptosi delle cellule) erano maggiori nei pazienti Long COVID.
Inoltre, si era osservata una diminuzione delle cellule T invarianti associate alla mucosa (MAIT), che potrebbe essere causata dall'aumento di Gal-9. Le cellule MAIT sono linfociti T che si trovano principalmente nei tessuti delle mucose (ad esempio, polmoni, fegato, apparato gastrointestinale) e sono suscettibili all'apoptosi indotta da Gal-9.
È interessante notare che la maggior parte dei fattori citati era alterata anche nei pazienti guariti 12 mesi dopo l'infezione rispetto ai controlli sani (ovvero persone mai state infettate da SARS-CoV-2). Tuttavia, le differenze erano meno pronunciate rispetto a quelle tra i pazienti Long COVID e i controlli sani.
Come suggerito dall'aumento di citochine/chemochine, una risposta antivirale compromessa può aumentare la persistenza dell'antigene e quindi promuovere l'infiammazione cronica. Ciò può portare a una maggior differenziazione delle cellule T, come dimostrato dalla diminuzione delle cellule T naïve osservata nei pazienti con Long COVID. I cambiamenti nella differenziazione delle cellule T sono stati già riportati in precedenza e sono stati discussi in dettaglio in uno dei nostri precedenti post sul blog.
Oltre a queste alterazioni, l'aumento dei neutrofili e delle CEC potrebbe aumentare lo stress ossidativo, essendo una potenziale fonte di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Inoltre, è stato riportato che le CEC esprimono artemina (ARTN), a riprova dei livelli più elevati di ARTN osservati nei pazienti Long COVID con ME/CFS rispetto ai controlli guariti.
In linea con il ruolo dimostrato dell'ARTN nel dolore osteoartritico, i ricercatori hanno trovato una correlazione tra i livelli di ARTN e gli indici di dolore riferiti dai pazienti di Long COVID. È stata inoltre riscontrata una correlazione tra i livelli di ARTN e i punteggi di deterioramento cognitivo, a sostegno di un potenziale ruolo di ARTN nella patogenesi del Long COVID.
Analogamente a quanto riportato in precedenza, lo studio ha dimostrato che il sesso femminile è più incline a sviluppare il Long COVID rispetto a quello maschile, presumibilmente a causa delle risposte immunitarie più robuste nelle femmine.
l gruppo i studio è riuscito discriminare in modo affidabile tra il gruppo Long COVID e il gruppo recuperato grazie ad un modello di regressione basato sull'espansione di due tipi di cellule T (TIM-3+CD160+ e 2B4+CD160+ CD8+). Il modello di regressione è stato inoltre in grado di distinguere i due gruppi in base all'aumento delle cellule T CD4TE e CD8TE, delle ARTN, delle CEC, delle Gal-9 e della citochina MCP1, insieme a una diminuzione della citochina TGF-β1 e delle cellule MAIT.
Panoramica delle differenze immunologiche osservate tra i pazienti Long COVID con ME/CFS e i controlli guariti.
Conclusione
Lo studio mostra differenze immunologiche significative tra i pazienti Long COVID con ME/CFS e i partecipanti guariti dalla COVID-19, nonché i soggetti mai stati infettati con il SARS-CoV-2.
Questi approfondimenti immunologici si aggiungono al crescente gamma di prove a sostegno del ruolo del sistema immunitario innato e adattativo, della disregolazione ematopoietica, dell'esaurimento delle cellule T e dell'infiammazione cronica nel Long COVID con ME/CFS. La comprensione di questi meccanismi fisiopatologici è fondamentale per una diagnosi chiara e per lo sviluppo di trattamenti efficaci.
