Pathophysiologie 5: Dysregulation des Immunsystems bei Long COVID mit ME/CFS

Pathophysiologie 5: Dysregulation des Immunsystems bei Long COVID mit ME/CFS

Die mitunter am stärksten beeinträchtigten Personen mit Long COVID sind diejenigen, die an Myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Fatigue-Symptom (ME/CFS) leiden. Eine kürzlich durchgeführte Studie befasste sich mit den immunologischen Unterschieden zwischen dieser speziellen Untergruppe und Personen, die sich vollständig von COVID-19 erholt haben.

In der Blogserie Pathophysiologie befassen wir uns mit neuen Erkenntnissen über die Mechanismen im Körper, die sich während Long COVID verändern. Bisher haben wir uns das Immunsystem, Biomarker und das Mikrobiom näher angesehen, sowie einen Vorschlag zur Charakterisierung verschiedener Subphänotypen der Krankheit.

Ausserdem haben wir in einem Interview mit dem Wissenschaftler Dr. Carlo-Cervia Hasler erörtert, welche Auswirkungen neue pathomechanistische Erkenntnisse wie die Identifizierung neuer Biomarker auf die Diagnose und Behandlung von Long COVID haben könnten.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie untersuchten Forscher die Unterschiede im Immunsystem einer besonders betroffenen Untergruppe von Long COVID Betroffenen: Patientinnen mit bestätigter Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue-Symptom (ME/CFS) Diagnose.

 

Study Pooulation Immunological Dysregulation Saito Et Al

Studienpopulation; rot = männliche Teilnehmer, blau = weibliche Teilnehmerinnen.

 

Wer war in die Studie involviert?

Die Studie umfasste 2 Kohorten. In der ersten Kohorte waren 33 gesunde Kontrollpersonen, 57 Long COVID Patienten mit ME/CFS und 41 Personen, die sich vollständig von COVID-19 erholt hatten, enthalten. Die zweite Kohorte, eine Validierungskohorte, umfasste 34 Long COVID Patientinnen mit ME/CFS und 34 genesene Personen. Während die Teilnehmenden der Kohorte 1 zum Zeitpunkt der Blutentnahme nicht geimpft waren, waren etwa zwei Drittel der Teilnehmenden der Kohorte 2 geimpft. Die meisten von ihnen waren jedoch bereits vor ihrer Impfung gegen das Virus mit SARS-CoV-2 infiziert worden.

Des Weiteren hatten sich alle Teilnehmenden der Kohorte 1 mit einer bestätigten SARS-CoV-2-Infektion mit der ursprünglichen Virusvariante aus dem Jahr 2020 infiziert, während die Teilnehmenden der zweiten Kohorte hauptsächlich mit den Delta- oder Omikron-Varianten des Virus infiziert waren.

ME/CFS wurde anhand des De Paul Symptom Questionnaires bestätigt, der die Häufigkeit und den Schweregrad der Symptome bewertet. Die für die Long COVID mit ME/CFS-Gruppe in Frage kommenden Patientinnen mussten in den letzten sechs Monaten häufig auftretende, mindestens mässig schwere Symptome in sechs verschiedenen Symptomkategorien aufweisen (Müdigkeit, post-excertional Malaise (PEM, Belastungsintoleranz), Schlafstörungen, Schmerzen, neurologische/kognitive Manifestationen und andere).

Das Alter und die Geschlechterverteilung war in beiden Kohorten vergleichbar zwischen den Genesenen und den Long COVID Patienten. Etwa 70 % der Teilnehmenden in jeder Gruppe waren weiblich. Die Mehrheit der Teilnehmenden hatte einen milden Verlauf während der akuten COVID-19-Infektion und etwa drei Viertel der Patientinnen waren unter 57 Jahre alt.

 

Wesentliche immunologische Befunde

Die Blutproben von Patienten mit Long COVID und ME/CFS sowie von vollständig genesenen Personen wurden 12 Monate nach einer bestätigten SARS-CoV-2-Infektion analysiert. Es wurden signifikante Unterschiede in der Expression von Proteinen beobachtet, die mit immunologischer Dysregulation, chronischer Entzündung und Erythropoese zusammenhängen, zwischen Teilnehmenden mit Long COVID und ME/CFS im Vergleich zu genesenen Teilnehmenden.

Die Forscher beobachteten eine Verringerung der Lymphozyten (weisse Blutkörperchen, die für die Reaktion des adaptiven Immunsystems verantwortlich sind), aber eine Zunahme der Neutrophilen (weisse Blutkörperchen, die für die Reaktion des angeborenen Immunsystems auf Infektionen entscheidend sind), der Monozyten (weisse Blutkörperchen, die Teil des angeborenen Immunsystems sind; Monozyten differenzieren sich zu Makrophagen und dendritische Zellen und helfen bei der Verdauung von Krankheitserregern) und der CD71+ erythroiden Zellen (CECs; unreife rote Blutkörperchen) bei Patientinnen mit Long COVID und ME/CFS im Vergleich zu den Genesenen Personen.

Diese Veränderungen in der Zusammensetzung der Blutzellen deuten darauf hin, dass die Entwicklung von Stammzellen zu verschiedenen Blutzelltypen (Hämatopoese) bei Patienten mit Long COVID und ME/CFS beeinträchtigt ist.

Eine dysregulierte Hämatopoese könnte das Ergebnis einer beeinträchtigten antiviralen Reaktion und einer verstärkten Reaktion des angeborenen Immunsystems sein. Diese Hypothese wird durch die Feststellung gestützt, dass Zytokine und Chemokine wie verschiedene Interleukine, der Tumor-Nekrose-Faktor Alpha (TNF-a), das Monozyten-Chemoattractant-Protein-1 (MCP-1) und das C-reaktive Protein (CRP) sowie Galactin-9 (Gal-9; ein Protein, das zur Regulierung von Entzündungen beiträgt, die Signalübertragung an Immunzellen unterstützt und den Zelltod (Apoptose) auslösen kann) in beiden Long COVID-Kohorten deutlich erhöht waren.

Im Einklang mit der beobachteten Immunstörung waren die Werte des Zytokins Transformierender Wachstumsfaktor Beta 1 (TGF-b1; ein Protein, das das Zellwachstum, die Zellproliferation, die Zelldifferenzierung und die Apoptose kontrolliert) bei Long COVID-Patienten ebenfalls erhöht.

Darüber hinaus wurde ein Rückgang der schleimhautassoziierten invarianten T-Zellen (MAIT-Zellen) beobachtet, der auf den Anstieg von Gal-9 zurückzuführen sein könnte. MAIT-Zellen sind T-Lymphozyten, die vor allem in Schleimhautgewebe (z. B. Lunge, Leber, Magen-Darm-Trakt) vorkommen und die der Gal-9-induzierten Apoptose unterliegen.

Interessanterweise waren die meisten der genannten Faktoren auch bei genesenen Teilnehmenden 12 Monate nach der Infektion verändert im Vergleich zu gesunden Kontrollen (Personen, die nie mit SARS-CoV-2 infiziert waren). Die Unterschiede waren jedoch weniger ausgeprägt als die Unterschiede zwischen Long COVID Betroffenen und gesunden Kontrollpersonen.

Eine beeinträchtigte antivirale Reaktion, wie sie durch den Anstieg der Zytokine/Chemokine nahegelegt wird, kann die Antigenpersistenz erhöhen und chronische Entzündungen fördern. Dies kann zu einer verstärkten T-Zell-Differenzierung führen, was durch den beobachteten Rückgang der naiven T-Zellen bei Long COVID Patientinnen unterstützt wird. Veränderungen in der T-Zell-Differenzierung wurden bereits früher berichtet und in einem unserer vorherigen Blog-Beiträge ausführlicher diskutiert.

Zusätzlich zu diesen Veränderungen könnte die Zunahme von Neutrophilen und CECs den oxidativen Stress verstärken, da sie eine potenzielle Quelle für reaktive Sauerstoffspezies (ROS) sind. Ausserdem wurde berichtet, dass CECs Artemin (ARTN) exprimieren. Dies passt gut zu den beobachteten höheren ARTN-Spiegeln bei Long COVID Patienten mit ME/CFS im Vergleich zu genesenen Kontrollen.

Es ist erwiesen, dass ARTN eine Rolle bei osteoarthritischen Schmerzen spielt. Tatsächlich fanden die Forscher eine Korrelation zwischen ARTN-Spiegeln und Schmerzindizes, die von Long COVID Patienten angegeben wurden. Eine weitere Korrelation wurde zwischen ARTN-Spiegeln und kognitiven Beeinträchtigungen festgestellt, was für eine mögliche Rolle von ARTN bei der Pathogenese von Long COVID spricht.

Ähnlich wie bei früheren Berichten zeigte die Studie, dass Frauen häufiger an Long COVID erkranken als Männer, was möglicherweise auf die robusteren Immunreaktionen bei Frauen zurückzuführen ist.

Schliesslich konnten die Autoren der Studie mit Hilfe eines Regressionsmodells, das auf der Vermehrung von zwei Arten von T-Zellen (TIM-3+CD160+ und 2B4+CD160+ CD8+) basiert, zuverlässig zwischen der Long COVID Gruppe und der Gruppe an Genesenen unterscheiden.

Darüber hinaus konnte das Regressionsmodell durch eine Zunahme von CD4TE- und CD8TE-T-Zellen, ARTN, CECs, Gal-9 und dem Zytokin MCP1, verbunden mit einer Abnahme 

 

Results Immunological Dysregulation Saito Et Al

Überblick über die beobachteten immunologischen Unterschiede zwischen Long COVID-Patientinnen mit ME/CFS und genesenen Kontrollpersonen.

 

Schlussfolgerung

Die Studie zeigt signifikante immunologische Unterschiede zwischen Long COVID-Patienten mit ME/CFS und Teilnehmenden, die sich von COVID-19 erholt haben, sowie denjenigen, die nie mit SARS-CoV-2 infiziert waren.

Die immunologischen Erkenntnisse ergänzen die wachsende Zahl von Belegen für die Rolle des angeborenen und adaptiven Immunsystems, der hämatopoetischen Dysregulation, der T-Zellen-Erschöpfung und der chronischen Entzündung bei Long COVID mit ME/CFS. Das Verständnis dieser pathophysiologischen Mechanismen ist entscheidend für eine eindeutige Diagnose und die Entwicklung wirksamer Behandlungen.